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威尼斯人官网网址与至本实验室合作发现红景天苷及其衍生物治疗炎性皮肤色素沉着症的分子药理机制


作者:tjab 时间:2020-8-10


    炎性皮肤色素沉着症(Post-inflammatory hyperpigmentation,PIH)是一种由损伤-炎症引发的皮肤反应性黑色素细胞增多的代偿性病变,属于皮肤炎症反应的后遗症。PIH是常见疾病,可发病于任何年龄段,继发于日晒、痤疮、湿疹性皮炎或烧伤,形成弥漫性、斑块状或印痕性色素沉着,严重影响皮肤的美观,是护肤领域的难题之一,缺乏有效的治疗性药物。近日,由我院成药性评价重点实验室刘慧娟博士带领的科研团队和至本皮肤科学实验室合作在生物医学1区期刊《Theranostics》(IF:8.579)在线发表论文“Salidroside can target both P4HB-mediated inflammation and melanogenesis of the skin”,报道了红景天苷靶向脯氨酸羟化酶P4HB介导的IRF1/USF1转录复合体,双向钳制酪氨酸酶表达和活性,进而发挥抗PIH的药理作用。该研究阐释了炎症介导酪氨酸酶表达的分子机制,也提示红景天苷及其化学衍生物有望成为一类皮肤美白护肤品的活性成分或新型PIH备选治疗药物。

    PIH的分子病理研究显示,由紫外线或感染引发的皮肤炎症可以显著激活干扰素γ的表达,进而激活下游STAT1-IRF1通路,导致前炎症因子的释放促进色素细胞的大量增殖,但其是否介导黑色素的生成机制尚不清晰。联合科研团队研究表明,黑色素细胞中IRF1可以入核与转录因子USF1发生相互作用,进而结合酪氨酸酶基因的启动子并发挥转录激活作用,导致大量酪氨酸酶表达,酪氨酸酶的表达会促进黑色素的合成,形成炎症性色素沉着的主要分子病理机制。进一步研究发现,IRF1在炎症条件下的黑色素细胞半衰期很长,而正常黑色素细胞中半衰期极短,其主要原因是细胞中的脯氨酸羟化酶亚型P4HB可以结合并羟化IRF1,进而促进其与泛素连接酶体结合而降解,因此P4HB成为调节酪氨酸酶表达的潜在靶点。上调或激活炎症环境下黑色素细胞中的P4HB将有效的降低酪氨酸酶的表达,抑制黑色素形成。
    红景天苷是大花红景天根部的主要活性成分之一,课题组前期工作发现该蛋白可以影响HIF-1α等多种蛋白的泛素化降解,发挥抗肿瘤、免疫调节等多种药理学作用,但直接作用靶点尚不清晰。在本课题中,通过志愿者皮肤测试发现,红景天提取物有很好的美白淡斑作用,有效地改善皮肤炎症状态、淡化痘印和抑制黑色素生成。进一步在细胞和动物模型中验证了红景天苷是红景天提取物抗炎、抑制色素沉着的主要活性成分,其不仅可以抑制酪氨酸酶的活性,还可以降低其表达水平。通过分子对接和动力学分析,提示其主要结合蛋白为酪氨酸酶和脯氨酸羟化酶P4HB,分子水平研究表明红景天苷可有效地与两个蛋白发生直接结合。生化研究表明,红景天苷可以抑制酪氨酸酶的活性,结合并激活P4HB,促进IRF1泛素化进而抑制IRF1/USF1对酪氨酸酶的转录,形成对酪氨酸酶的“双向钳制”效应,协同性抑制黑色素的生成,并改善炎症微环境。在紫外损伤模型和脂多糖诱发的炎症模型中,均表明红景天苷通过P4HB-IRF1/USF1双向钳制酪氨酸酶并降低黑色素生成,发挥抗PIH的药理学作用。
    为了进一步提高红景天苷的活性,通过药效团分析发现其酚羟基可能模拟了氢醌对酪氨酸酶的抑制机制,化学合成制备了多酚羟基红景天苷衍生物,活性筛选发现其中一种含间位酚羟基的衍生物具有更高的活性,将其命名为红景天苷-plus。该衍生物不但保留了对P4HB-IRF1/USF1抑制酪氨酸酶的转录抑制,更进一步增强了对酪氨酸酶的活性抑制,成为一种新分子结构的化合物。这为开发治疗PIH的新型小分子药物奠定了靶点和药物化学基础。研究团队也进一步评价了红景天苷-plus的稳定性、制剂形式和安全性,初步结果表明其具有较好的成药性,可作为一种新型的功能性护肤成分或治疗PIH的候选药物。
    该研究阐释了P4HB可介导IRF1泛素化,且IRF1可入核与USF1互作调控酪氨酸酶的表达,这对理解PIH分子病理机制有一定的临床意义。同时,发现红景天苷为骨架的化合物具有双向钳制酪氨酸酶的药理学作用,为开发创新药物提供了新的思路。
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    在线连接:https://www.thno.org/ms/doc/2587/pubfile/thno_47413h2_3.pdf